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1. 仿制藥生物等效性

1984年藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利補(bǔ)償法案（以下稱Hatch-Waxman法案）的頒布，使仿制藥生產(chǎn)商更容易進(jìn)入美國(guó)藥品市場(chǎng)。Grabowski和Vernon 記錄了由此產(chǎn)生的仿制藥的使用率增加：在20世紀(jì)80年代初，仿制藥（占總量的比例）平均使用率為10％，但在20世紀(jì)90年代中期上升到40％。 Berndt and Aitken的調(diào)查則表明1999年到2004年間，其份額從49.7％上升到74.5％。

Hatch-Waxman法案之后，仿制藥的使用率明顯增加，表明藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性使患者的福利被大大提高，但是仍然有值得深思之處。生物等效性標(biāo)準(zhǔn)僅要求證明仿制藥與原研藥在正常健康人群中生物等效，并不包括目標(biāo)病人。正如上文所說，使用已被批準(zhǔn)的仿制藥替換原研藥，或者替換另一種仿制藥時(shí)，在某些病人身上，已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重的問題。

此外，我們對(duì)在不同仿制藥之間替代使用的風(fēng)險(xiǎn)知之甚少；原則上，兩個(gè)仿制藥均與原研藥生物等效，但是他們之間不一定是等效的。如聯(lián)邦法規(guī)所訴，當(dāng)最小中毒血藥濃度與最小有效血藥濃度的差小于2倍，或者半數(shù)致死量與半數(shù)有效量之間的差異小于2倍時(shí)，該藥物為窄治療指數(shù)藥物（https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/320.33）。如果利益不夠大或者有臨床替代藥物的話，窄治療指數(shù)藥物通常是不會(huì)被研究的。在這種情況下，即使?jié)舛确矫嬗形⑿〉淖儺悾紩?huì)引起無效治療或者毒性反應(yīng)。這些藥物的仿制藥替代必須小心應(yīng)對(duì)。

蔣文蕾（FDA仿制藥辦公室的研發(fā)與標(biāo)準(zhǔn)辦公室副主任）指出，F(xiàn)DA將繼續(xù)更新關(guān)于窄治療指數(shù)藥物的BE指南，比如華法林，他克莫司，苯妥英，左旋甲狀腺素和卡馬西平。這意味著FDA已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)于窄治療指數(shù)藥物，需要有不同的BE標(biāo)準(zhǔn)。

一個(gè)相關(guān)問題是，消費(fèi)者往往不會(huì)總是買到來源相同仿制藥。藥品短缺問題也會(huì)導(dǎo)致藥店經(jīng)常從境外采購仿制藥。最終，進(jìn)口藥物引發(fā)了監(jiān)管問題。

FDA所面臨的問題以及消費(fèi)者承擔(dān)的后果是復(fù)雜的。此文旨在總結(jié)未來可能出現(xiàn)的主要問題，并強(qiáng)調(diào)潛在的關(guān)注和改進(jìn)的領(lǐng)域。

2. 生物等效標(biāo)準(zhǔn)

生物利用度可評(píng)估“被吸收進(jìn)入全身循環(huán)的口服給藥劑量的相對(duì)分?jǐn)?shù)”，換句話說就，生物利用度可以衡量給藥后，在某些特定時(shí)間點(diǎn)有多少藥物（一般指其活性成分或相關(guān)成分）進(jìn)入病人身體循環(huán)。

用于衡量生物利用度的參數(shù)通常有血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）以及最大血藥濃度（Cmax）。如果兩種制劑的幾何平均響應(yīng)比率的90％置信區(qū)間為0.8-1.25，則建立了平均生物等效性。盡管FDA很清楚地表明藥物吸收的速率是非常關(guān)鍵的因素，但是FDA在評(píng)價(jià)歷史上曾經(jīng)忽略達(dá)峰時(shí)間（Tmax）以及藥時(shí)曲線上的其他因素。假如Cmax 在可接受范圍內(nèi)，那么仿制藥與原研藥之間小時(shí)間的差異將很少被考慮，尤其是對(duì)于長(zhǎng)效制劑。

3. 從原研藥替換為仿制藥

將原研藥替換為仿制藥是非常復(fù)雜的過程，并且需要臨床評(píng)價(jià)來避免對(duì)病人造成傷害。我們先引用一些案例，來說明原研藥與仿制藥替換帶來的不良反應(yīng)。

左甲狀腺素

2008年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表了一篇文章，發(fā)現(xiàn)不同來源的同種藥物，即使聲稱含有相同劑量的活性成分，但是實(shí)際給予患者的活性成分是有差異的。

內(nèi)分泌學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)，在2007年，F(xiàn)DA收到了160起與更換來源的左甲狀腺素有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告。其中大多數(shù)（85％）是藥劑師在沒有處方知識(shí)的情況下進(jìn)行替換的。從1987到1994年之間，F(xiàn)DA收到了58例關(guān)于左甲狀腺素的不良反應(yīng)，均是效力過低或者效力過高。這些報(bào)告促使FDA要求左甲狀腺素在上市前必須經(jīng)過FDA審批。在此之前，左甲狀腺素作為“Grandfather”藥物，無需FDA審批即可上市。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)在2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，某種仿制的左旋甲狀腺素產(chǎn)品與創(chuàng)新產(chǎn)品Synthroid在先天性甲狀腺功能低下癥兒童中不具有生物等效性。

英國(guó)MHRA也曾討論過關(guān)于左甲狀腺素片相似的問題。2011年，MHRA收到了許多關(guān)于Teva的左甲狀腺片的專家報(bào)告。2012年關(guān)于Teva的調(diào)查導(dǎo)致該產(chǎn)品在市場(chǎng)上暫停銷售。

其他報(bào)告，顯示同一產(chǎn)品的不同批次也存在該問題。在審查左甲狀腺素類藥物不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)，MHRA發(fā)現(xiàn)19％的報(bào)告顯示，該藥在控制促甲狀腺激素（TSH）水平方面缺乏效力。3%的不良反應(yīng)是由原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥后發(fā)生的。

癲癇藥物

羅切斯特大學(xué)強(qiáng)癲癇研究中心的報(bào)告顯示三分之二的病人在從原創(chuàng)藥替換為仿制藥時(shí)會(huì)發(fā)生突發(fā)性癲癇。

Burkhardt等人的另一篇論文記錄了8名成年患者是如何在使用仿制苯妥英鈉后癲癇發(fā)作頻率增加的。

移植后免疫抑制劑

與其他藥物不同，移植后藥物有更多可能的并發(fā)癥和相互作用。比如，SangCya口服液是一種仿制的環(huán)孢素修飾藥物，由于與蘋果汁共同服用后，就不在生物等效而被撤市；這是很大的問題，因?yàn)樘O果汁是非常普遍的兒童口服液的輔料。

WellbutrinXL

2007年，收到患者在將Wellbutrin XL 300（當(dāng)時(shí)普遍使用的抗抑郁藥，是由葛蘭素史克公司銷售，由Biovail公司生產(chǎn)的鹽酸安非他酮緩釋制劑）換為Budeprion XL 300（由Teva公司銷售，美國(guó)Impax公司生產(chǎn)的仿制藥后投訴。

比如，換為仿制藥后感到頭痛，焦慮，壓抑，失眠，甚至有從未自殺過的人想到要自殺。

一項(xiàng)調(diào)查顯示，雖然仿制藥Budeprion XL 300與原研藥Wellbutrin XL 300的活性成分相同，但是二者的釋放速度有很大的差異（圖1）。該仿制藥的藥時(shí)曲線不像是每日一次的制劑，更像是一個(gè)速釋制劑。

這個(gè)問題產(chǎn)生的原因是，原研藥物本身的專利已經(jīng)過期，但是釋放機(jī)理的專利還未到期。原研藥上有一層膜，可以使藥物隨著時(shí)間一點(diǎn)一點(diǎn)釋放，而仿制藥就是一個(gè)傳統(tǒng)的片劑。

許多專家可能沒有注意到這個(gè)差異。

圖1顯示了通過測(cè)量150mg的Budeprion與Wellbutrin XL的藥時(shí)曲線而得到的生物等效性結(jié)果。這也是用于批準(zhǔn)300mg生物等效性的數(shù)據(jù)。

值得注意的是Wellbutrin 的數(shù)據(jù)是由Teva提供的，而非其持有者GSK。AUC代表血液中的藥物濃度，是相似的，但是達(dá)峰濃度和吸收速度是不同的，這有可能會(huì)導(dǎo)致臨床結(jié)果不同。盡管吸收速度不同，但是FDA仍舊批準(zhǔn)這兩個(gè)產(chǎn)品是生物等效的。

2010年，F(xiàn)DA親自做了包含24例受試者的試驗(yàn)。結(jié)果表明，BudeprionXL 300 的最大血藥濃度只有Wellbutrin XL300的75%，在某些受試者中，甚至不到40%。

Concerta®

2014年11月，F(xiàn)DA 將Mallinckrodt 和 Kudco的仿制藥評(píng)級(jí)由AB改為BX。這意味著，它們?nèi)耘f是通過審批的并且可以開具處方使用，但是不再被推薦給藥房或藥師自動(dòng)替代原研藥Concerta®（哌甲酯）了。Concerta®是一種治療注意力缺陷多動(dòng)癥障礙（ADHD）的藥物。

4. 仿制藥之間的替代

1984年頒布的藥物替代法案允許藥物替代。現(xiàn)在，所有的州都有相關(guān)的法律允許藥師在填寫處方時(shí)進(jìn)行產(chǎn)品選擇，除非醫(yī)生寫了“按所寫發(fā)藥”。該法旨在通過用更低價(jià)格的仿制藥替換較高價(jià)格的原研藥而節(jié)約消費(fèi)者的花費(fèi)。許多州禁止窄治療指數(shù)仿制藥替換，或者要求醫(yī)生寫明替換注意事項(xiàng)。

仿制藥之間的替換是非常值得關(guān)注的。每種仿制藥的生物利用度可能彼此不同。但對(duì)這種替換的安全性和有效性的影響還沒有得到充分的研究，特別是當(dāng)藥房將一種仿制藥物換成另一種有相同F(xiàn)DA評(píng)級(jí)的仿制藥時(shí)。

5. 仿制藥的國(guó)際生產(chǎn)監(jiān)管

至此，我們已經(jīng)剖析了仿制藥生物等效失效的問題。但是這些問題會(huì)變的非常復(fù)雜，因?yàn)楹芏喾轮扑帟r(shí)購買于海外。其中超過80%的原料藥，40%的片劑膠囊購買于海外。FDA的生產(chǎn)與質(zhì)量辦公室向不符合cGMP 的公司發(fā)出警告信，2014年，向18個(gè)公司發(fā)出了警告信，其中，中國(guó)6家，印度6家，約旦，澳大利亞，意大利，德國(guó)和香港各1家。

2004年，印度仿制藥公司Ranbaxy的高級(jí)經(jīng)理發(fā)現(xiàn)了一個(gè)涉及多種產(chǎn)品的數(shù)據(jù)造假系統(tǒng)。然而，這些Ranbaxy制造的需要產(chǎn)品已經(jīng)被多國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)并上市。最終30種產(chǎn)品在美國(guó)撤市[8]。

眾所周知，Ranbaxy的產(chǎn)品在包括美國(guó)在內(nèi)的全世界均有銷售。舉報(bào)人迪內(nèi)什•塔庫爾（Dinesh Thakur）描述了Ranbaxy如何在監(jiān)管薄弱的國(guó)家故意通過偽造數(shù)據(jù)而上市的。Ranbaxy故意向美國(guó)的7名犯罪分子銷售假藥并且沒有向政府報(bào)告其產(chǎn)品不符合標(biāo)準(zhǔn)。最終，Ranbaxy承擔(dān)了高達(dá)5億美元的罰款。

Ranbaxy丑聞之后，F(xiàn)DA和MHRA向印度其他公司采取了相似行動(dòng)。FDA的工作重點(diǎn)在于缺乏數(shù)據(jù)完整性或者質(zhì)量和安全性不能滿足預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。在此期間，至少12家印度公司被禁止向美國(guó)出口產(chǎn)品。

這些案例中，涉及許多大公司，某些印度小公司也受到了進(jìn)口禁令，比如Amsal Chem，F(xiàn)leming Laboratories, Kamud Drugs, Konduskar Laboratories, Nivedita Chemicals, Promed Exports, Posh Chemicals, Smruthi Organics, Stericon Pharma, Unique Chemicals, Vignesh Life Science, Wintac, Yag Mag Labs, and Global Calcium。

在不受管制或監(jiān)管不力的市場(chǎng)上進(jìn)行的這類造假行為，使得衡量仿制藥對(duì)原研藥物的治療等效性這個(gè)本來已經(jīng)很難的問題又增添了另一層復(fù)雜性。然而，這些問題實(shí)際上也存在于本土市場(chǎng)。隨著越來越多的低質(zhì)量仿制藥替代，F(xiàn)DA檢查了許多生產(chǎn)企業(yè)，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)及記錄保存存在諸多不合規(guī)現(xiàn)象，12家美國(guó)公司存在這方面缺陷。

6. 政策思考

在2013年《安全與創(chuàng)新法案》頒布后，F(xiàn)DA的監(jiān)管范圍已經(jīng)從確保美國(guó)生產(chǎn)的藥品的安全有效擴(kuò)大到監(jiān)督國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的器械和藥品的質(zhì)量。這就要求增加藥物警戒的頻率和程度，尤其是市場(chǎng)監(jiān)督。至今為止，這樣的監(jiān)督似乎還沒有，可能是因?yàn)镕DA認(rèn)為，只要監(jiān)管好生產(chǎn)就能保證產(chǎn)品質(zhì)量。

一個(gè)可能有用的解決辦法是，一旦這些國(guó)外制造的產(chǎn)品在過去10年中出現(xiàn)過質(zhì)量問題而導(dǎo)致正在接受額外的合規(guī)檢查，F(xiàn)DA就有權(quán)阻止其產(chǎn)品進(jìn)口，而不必等到拿到不良反應(yīng)報(bào)告后，因?yàn)樵谶@種情況下，不良反應(yīng)報(bào)告往往是很難拿到的。

此外，提高生物等效性數(shù)據(jù)的透明度可能有助于解決一些問題并且使醫(yī)生和消費(fèi)者能夠做出更好的選擇。這是第88屆紐約州議會(huì)大廈（D-NY）州議員艾米·鮑林（Amy Paulin）及其同事提出的立法目標(biāo)。他們希望將產(chǎn)品賣到紐約的公司公開其生物等效性數(shù)據(jù)，即使FDA沒有這么要求。目前，生產(chǎn)商可以在不進(jìn)行新的生物等效性研究的情況下變更原料藥（或者其他輔料）的供應(yīng)商（如果這些原輔料是在其ANDA列表中）。然而，來自不同供應(yīng)商的同一物料可能會(huì)導(dǎo)致成品得到不同的結(jié)果。

藥品標(biāo)簽的透明度可以幫助醫(yī)生和患者，也可以幫助購買者并且獎(jiǎng)勵(lì)對(duì)質(zhì)量投資較多的生產(chǎn)商。Woodcock and Wosinska認(rèn)為，由于質(zhì)量方面的不透明，導(dǎo)致生產(chǎn)商幾乎沒有動(dòng)力將提高質(zhì)量作為重點(diǎn)[9]。今后，標(biāo)簽可能需要包含制造商（cGMP證書持有人），以便臨床醫(yī)生將質(zhì)量監(jiān)督報(bào)告與生產(chǎn)商聯(lián)系起來。