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齊魯制藥研發(fā)戰(zhàn)線再傳佳音！

經(jīng)過科研人員近6年的艱苦科研攻關(guān)，齊魯制藥又一重磅炸彈抗癌新藥注射用硼替佐米于近日獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即將進(jìn)入國內(nèi)市場。這是繼吉非替尼上市一年半內(nèi)，公司獲批上市的第二個(gè)分子靶向抗腫瘤藥物。

硼替佐米是目前臨床治療多發(fā)性骨髓瘤的一線特效靶向藥物，齊魯制藥這一成果，將為國內(nèi)數(shù)以十萬計(jì)的病患帶來更多的用藥選擇，惠及眾多人群。

在被免疫療法、抗體藥物等熱詞頻頻刷屏的當(dāng)今腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，“多發(fā)性骨髓瘤”“硼替佐米”等關(guān)鍵詞聽起來不那么時(shí)髦。但當(dāng)我們了解了硼替佐米及其在多發(fā)性骨髓瘤治療中的地位、了解了齊魯制藥的硼替佐米開發(fā)概況之后，我們會(huì)重新認(rèn)識(shí)這個(gè)疾病、認(rèn)識(shí)硼替佐米，并進(jìn)一步加深對齊魯制藥在仿制藥研發(fā)方面所秉持的理念和取得成效的認(rèn)識(shí)。

發(fā)病率逐年上升的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是繼淋巴瘤之后的第二多發(fā)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中克隆性漿細(xì)胞惡性增殖為特征，臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨質(zhì)破壞等。

2018年，美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)美國MM新發(fā)病例為30770例（發(fā)病率約9-10/10萬），新死亡病例為12770例；而2004年報(bào)道新發(fā)病例為15270例，新死亡病例11070例，新發(fā)病例數(shù)增長較快。我國MM發(fā)病率比歐美略低，2000年初報(bào)道的發(fā)病率為1-2/10萬，隨著醫(yī)學(xué)診斷水平的提高和人口老齡化，發(fā)病率應(yīng)逐年提升，有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，當(dāng)前這一數(shù)據(jù)約為6-10/10萬。

巨大療效突破，大幅延長患者壽命甚至治愈

MM的治療以藥物為主。二十世紀(jì)，以烷化劑為主組成的治療方案在臨床使用長達(dá)四十年，總體緩解率低，毒副作用較大，患者中位生存期僅3-4年。

自二十世紀(jì)末開始，兩類新型藥物的出現(xiàn)給MM的治療帶來突破。一類是免疫調(diào)節(jié)劑，如Celgene公司開發(fā)的沙利度胺、來那度胺；一類是蛋白酶體抑制劑，如Millennium公司開發(fā)的硼替佐米。
 
過去十幾年來，MM患者的緩解率得到大幅提升，中位生存期延長到5-7年，少部分低?；颊呱踔聊軌蛑斡艽蟪潭壬鲜且?yàn)檫@兩類新型藥物的廣泛應(yīng)用。

硼替佐米作為首個(gè)蛋白酶體抑制劑，自2003年首次上市以來，臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)展，在初診、復(fù)發(fā)患者中獲得大量臨床應(yīng)用證據(jù)，使該藥成為所有MM患者的基礎(chǔ)治療藥物。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）多發(fā)性骨髓瘤指南（2018年版）中，優(yōu)先推薦五種聯(lián)合用藥方案用于初診患者的誘導(dǎo)治療，硼替佐米是其中四種方案的主要藥物。

免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺作為MM治療的另一種新型藥物，也是誘導(dǎo)治療、復(fù)發(fā)患者治療的主要藥物之一，而且是唯一獲NCCN（2018年版）優(yōu)先推薦用于維持治療的藥物。該藥同樣是國內(nèi)企業(yè)爭相仿制的目標(biāo)。

擁有獲諾貝爾獎(jiǎng)“基因”的藥物 多年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單

硼替佐米是高選擇性的可逆性蛋白酶體抑制劑，由Millennium公司開發(fā)，由西方國家公司分別在全球不同地區(qū)銷售。

蛋白酶體是溶解蛋白的大分子復(fù)合物，通過泛素——蛋白酶體途徑參與多種蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)蛋白的降解過程，從而參與血管新生、細(xì)胞黏附、細(xì)胞因子生成和細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞生物過程。泛素——蛋白酶體通路成為腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶標(biāo)，一系列藥物被開發(fā)出來。該通路的發(fā)現(xiàn)者因該成果獲得2004年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

 泛素——蛋白酶體通路的蛋白質(zhì)降解圖示

（圖片來源： Development of the Proteasome Inhibitor PS-341. The Oncologist, 2002, 7:9-16.）

硼替佐米最初合成于九十年代初，1998年進(jìn)入臨床，2003年5月通過快速通道被美國FDA批準(zhǔn)為MM的三線治療，其后逐步成為基礎(chǔ)治療藥物。

硼替佐米作為MM的突破性藥物，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在以下方面：1. 發(fā)揮作用快。傳統(tǒng)藥物至少需要治療1年才能達(dá)到平臺(tái)期，而硼替佐米僅需約1個(gè)月即可起效。2. 療效顯著。單藥應(yīng)用效果明顯，與其他藥物聯(lián)用有顯著協(xié)同效應(yīng)。3. 安全性高。可應(yīng)用于腎功能不全患者。4. 對干細(xì)胞損傷小。能夠?yàn)樽泽w干細(xì)胞移植患者采集足夠的干細(xì)胞。因此，含硼替佐米的方案成為MM治療的優(yōu)秀選擇。

該藥物的發(fā)現(xiàn)獲得醫(yī)藥界廣泛關(guān)注。2004年獲藥品成就獎(jiǎng) “年度腫瘤學(xué)化合物”稱號(hào)；2006年獲制藥界最高榮譽(yù)—國際蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien），被譽(yù)為“腫瘤治療的革命，多發(fā)性骨髓瘤治療的重大進(jìn)步”。

隨著硼替佐米在MM治療中基礎(chǔ)用藥地位的逐步確立，該藥臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)大，2016年全球銷售額達(dá)25億美元，并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單，是名副其實(shí)的重磅炸彈級(jí)藥物。

硼替佐米原研品于2005年進(jìn)口我國，隨著國內(nèi)臨床對該疾病和該藥的認(rèn)識(shí)，原研品銷售逐年遞增，藥價(jià)格較高，患者每個(gè)療程（3周）的藥品費(fèi)用達(dá)數(shù)萬元，是限制國內(nèi)患者應(yīng)用的主要因素。

除用于多發(fā)性骨髓瘤外，硼替佐米還于2006年被美國FDA批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療。

高品質(zhì)齊魯硼替佐米有望走出國門，惠及世界

齊魯制藥是國內(nèi)主要抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，從上世紀(jì)八十年代開始，就將抗腫瘤藥物作為主要開發(fā)方向，歷經(jīng)三十余年，持續(xù)上市一系列重要藥物，為滿足國內(nèi)臨床亟需做出了貢獻(xiàn)。

對硼替佐米的開發(fā)，公司一如既往地秉持高品質(zhì)仿制的理念。在開發(fā)過程中，始終遵循與原研藥充分對比的原則，并對數(shù)十個(gè)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行了充分研究，綜合該藥的USP論壇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口品注冊標(biāo)準(zhǔn)制訂了更加嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

在該藥注冊審評(píng)期間，適逢國家藥品注冊政策大變革：大幅提升仿制藥研究要求，開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，加強(qiáng)研發(fā)現(xiàn)場核查等。齊魯制藥開發(fā)的硼替佐米原料藥及制劑在通過了一系列嚴(yán)格審評(píng)和嚴(yán)格核查之后，最終獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

在國內(nèi)注冊的同時(shí)，公司正在開展該藥的國際注冊。2017年，齊魯制藥已經(jīng)就硼替佐米注射劑向美國、歐盟提交ANDA，將陸續(xù)獲得批準(zhǔn)。

硼替佐米的開發(fā)成功，是齊魯制藥以品質(zhì)取勝的研發(fā)理念的又一具體體現(xiàn)。未來幾年，遵循這個(gè)理念開發(fā)的包括抗體藥物在內(nèi)的一系列重要藥物將陸續(xù)上市。這些藥物的上市，將為提高我國重要藥物臨床可及性、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)做出貢獻(xiàn)，盡到一個(gè)民族制藥企業(yè)應(yīng)負(fù)的社會(huì)責(zé)任。

文章來源：齊魯制藥公司網(wǎng)站